Tagliafico kwam begin januari 2018 over van het Argentijnse Independiente. Hij maakte zijn debuut op 21 januari van datzelfde jaar in de thuiswedstrijd tegen Feyenoord: 2-0. In zijn eerste seizoen als Ajacied kwam Tagliafico uiteindelijk tot vijftien wedstrijden en één doelpunt; thuis tegen sc Heerenveen op 11 maart 2018: 4-1.
Belangrijk aandeel
De jaargang 2018/2019 werd het meest succesvolle seizoen van Tagliafico. Zo was de linksback onderdeel van de geweldige UEFA Champions League-campagne en had hij een groot aandeel in de fantastische route door Europa waar de halve finale werd gehaald. De Argentijn zorgde met zijn power en aanvallende gedachtes voor veel gevaar en maakte in de Champions League drie doelpunten; twee in de thuiswedstrijd tegen AEK Athene (3-0) en eentje in het spektakelstuk (3-3) in eigen huis tegen FC Bayern München.
Ook nationaal was Tagliafico van grote waarde voor de Amsterdammers. Tijdens de halve finale van het bekertoernooi op bezoek bij Feyenoord (0-3) maakte de Argentijn net na rust de belangrijke tweede Ajax-treffer. Tagliafico won dat seizoen uiteindelijk de dubbel met Ajax en scoorde tweemaal in de Eredivisie; thuis tegen ADO (5-1) en tijdens het kampioensduel bij De Graafschap: 1-4.
Publiekslieveling
Eén seizoen later scoorde Tagliafico opnieuw in de Champions League. Ditmaal in de voorronde tegen PAOK en in de groepsfase tegen het Franse Lille. In de competitie vond hij tweemaal het net. Inmiddels groeide de populaire Argentijn vanwege zijn spel, strijdlust en inzet uit tot een publiekslieveling in Amsterdam en verlengde hij in april 2020 zijn contract dat hem tot en met de zomer van 2023 aan Ajax verbond.
In zijn voorlaatste seizoen won Tagliafico voor de tweede keer de dubbel met Ajax. Hij maakte die jaargang één doelpunt op bezoek bij PEC Zwolle (0-2). Daarnaast speelde de Argentijn een groot deel van de Europese campagne waar Ajax uiteindelijk strandde in de kwartfinale van de UEFA Europa League tegen AS Roma.
In 2022 werd Tagliafico voor de derde keer in zijn carrière kampioen met Ajax. Hij scoorde tijdens zijn laatste seizoen op bezoek bij Fortuna Sittard en maakte zijn laatste goal voor Ajax in de kampioenswedstrijd thuis tegen sc Heerenveen.
169 keer Ajax 1
Tijdens het thuisduel met RKC Waalwijk op 6 maart 2022 werd de verdediger vooraf in het zonnetje gezet vanwege zijn 150e officiële wedstrijd in Ajax 1. Tagliafico speelde uiteindelijk 169 officiële wedstrijden in de hoofdmacht van Ajax en maakte daarin zestien doelpunten. De Argentijnse international werd met Ajax drie keer landskampioen (2019, 2021 en 2022) en legde twee keer beslag op de KNVB beker; in 2019 en in 2021. In 2019 won hij tevens de Johan Cruijff Schaal.
